Ibrutinib

Action mechanism:

Ibrutinib is a small molecule Btk inhibitor, which can covalently bind to the cysteine residue of the BTK active center to inhibit its activity. Btk, the full name of Bruton's tyrosine kinase, transmits signals in BCR signal pathway and cytokine receptor signal pathway to mediate the migration, chemotaxis and adhesion of B cells. Preclinical studies have proved that irutinib can inhibit the proliferation and survival of malignant B cells.

Supplementary notes:

Ibrutinib is the second new drug approved by the FDA breakthrough drug channel (the first is obinutuzumab), and it also enjoys two other buffs from the FDA and administrative protection for 7 years after listing. Due to the addition of multiple accelerated buffs, the clinical trial of the drug is very simple. There are only 111 patients enrolled, and the clinical end point is the response rate rather than the survival time. Mantle cell lymphoma is a rare non-Hodgkin's lymphoma, which was previously reported by the FDA in 2006 and 2013 respectively Bortezomib and lenalidomide were approved to treat the disease. Ibrutinib is a key variety purchased by Johnson & Johnson from pharmaceutics at a high price. In addition to treating mantle cell lymphoma, it is also used for chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma.

Metabolism and elimination:

Ibrutinib mainly through cytochrome P450 (CYP3A and a small part of CYP2D6) metabolize and produce a variety of metabolites after metabolism. Among them, the effective metabolite pci-45227 is a dihydrodiol substance with inhibitory activity against Btk. Compared with ibrutinib, this metabolite has a stronger inhibitory effect on Btk, about 15 times that of ibrutinib. In a stable state, the average metabolic rate of pci-45227 is 1 ~ 2.8. The table of ibrutinib The apparent clearance rate (CL / F) is about 1000L / h and the half-life (T1 / 2) is 4 ~ 6h. Irutinib mainly exists in the form of metabolites in the body and is excreted with feces. By oral administration of radioactive 14C labeled irutinib to healthy subjects, it is found that nearly 90% of the radiation is eliminated within 168h, most of them (about 80%) were excreted with feces, nearly 10% were excreted with urine, and about 1% were excreted with feces in their original form. The elimination of irutinib did not change with age (37 ~ 84 years) and gender, but its systemic exposure in patients with moderate liver injury was 6 times higher than that in healthy subjects.

Indication:

Chronic lymphocytic leukemia, mantle cell lymphoma.